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Dec 24, 2023

Una pipeline per la valutazione indipendente della malignità e della terapia della risposta ai farmaci antitumorali utilizzando misurazioni della massa cellulare

Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 1295 (2022) Citare questo articolo

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La medicina funzionale di precisione offre un promettente complemento alla guida terapeutica del cancro basata sulla genomica testando l’efficacia del farmaco direttamente sulle cellule tumorali di un paziente. Qui, descriviamo un flusso di lavoro che utilizza misurazioni della massa di una singola cellula con imaging in campo chiaro in linea e classificazione delle immagini basata sull'apprendimento automatico per ampliare l'utilità clinica di tali test funzionali per il cancro. Utilizzando queste misurazioni di massa curate da immagini, caratterizziamo segnali di risposta di massa per 60 diversi farmaci con vari meccanismi d'azione su dodici diversi tipi di cellule, dimostrando una migliore capacità di rilevare la risposta per diversi farmaci ad azione lenta rispetto ai test standard di vitalità cellulare. Inoltre, utilizziamo questo flusso di lavoro per valutare le risposte ai farmaci per vari formati di campioni di tumore primario tra cui sangue, midollo osseo, aspirati con ago sottile (FNA) e fluidi maligni, il tutto con report generati entro due giorni e con risultati coerenti con le risposte cliniche del paziente. La combinazione di misurazioni ad alta risoluzione, ampia applicabilità di farmaci e tumori maligni e rapida restituzione dei risultati offerti da questo flusso di lavoro suggerisce che è adatto per eseguire una valutazione funzionale clinicamente rilevante della risposta ai farmaci antitumorali.

Biomarcatori efficaci per l’oncologia di precisione richiedono approcci di misurazione che, oltre a prevedere la risposta del paziente alla terapia, siano suscettibili di raccolta dati entro i limiti della cura clinica di routine del cancro. I vincoli principali includono quantità limitate di campioni tumorali per la caratterizzazione, eterogeneità biologica e la necessità di una rapida restituzione dei risultati per garantire l'utilizzabilità clinica.

I biomarcatori genomici sono diventati il ​​gold standard per guidare la scelta terapeutica in oncologia di precisione, dimostrando notevoli benefici clinici per diverse alterazioni genomiche ben definite1,2,3. Tuttavia, recenti risultati clinici hanno dimostrato che tali approcci guidati dalla genomica rimangono di portata limitata. In particolare, lo studio NCI-MATCH (National Cancer Institute—Molecular Analysis for Therapy Choice) ha rilevato che meno del 20% dei pazienti era stato assegnato a una terapia basata sull'identificazione di una mutazione utilizzabile4. Considerando anche gli esiti sui pazienti, studi recenti hanno rilevato che circa il 5-7% dei pazienti dimostra un beneficio clinico dalle terapie mirate al genoma5,6. Inoltre, i pazienti che inizialmente rispondono al trattamento spesso sviluppano resistenza, a quel punto la successiva analisi delle mutazioni utilizzabili raramente offre informazioni aggiuntive per guidare ulteriori trattamenti7. Pertanto, esiste un bisogno fondamentale di nuovi strumenti che integrino gli approcci genomici per consentire la selezione razionale della terapia per una popolazione più ampia di pazienti affetti da cancro.

La medicina funzionale di precisione offre uno di questi approcci8,9. Mentre i biomarcatori molecolari, istologici e genomici per prevedere la risposta ai farmaci antitumorali si basano su misurazioni proxy della funzione cellulare per informare potenzialmente la selezione del farmaco, la medicina di precisione funzionale misura invece l’effetto di farmaci specifici direttamente sulle cellule vive isolate dal tumore di un paziente. Questo approccio ha il vantaggio di offrire un biomarcatore veramente personalizzato per la potenziale efficacia del farmaco. Tuttavia, la necessità di cellule vive presenta sfide distinte per i test, tra cui la limitata cellularità offerta dai formati di campione più clinicamente accessibili, la perdita di vitalità cellulare e la rapida deriva fenotipica ex vivo. A causa di questi vincoli, molti recenti sforzi di sviluppo nella medicina funzionale di precisione si sono concentrati sulle neoplasie ematologiche dove l’accesso ad un’abbondanza di cellule vive da un campione tumorale fresco è più comunemente fattibile10,11,12,13,14,15. Tuttavia, un'applicazione più ampia di questi approcci ai tumori solidi rimane impegnativa, poiché spesso richiede una coltura estesa per espandere le cellule ex vivo per consentire i test di risposta ai farmaci16,17,18. Nonostante i recenti progressi incoraggianti verso la sperimentazione più rapida dei farmaci su cellule tumorali solide appena isolate19, questi biomarcatori devono ancora essere tradotti in flussi di lavoro che consentano test clinici di routine.